BIOMEDICAL IMPORTANCE

• Metabolic pathwats有三種：1. Anabolic 2. Catabolic 3. Amphibolic
  • Anabolic為endothermic（吸熱）
  • Catabolic為exothermic（放熱）
  • Amphibolic為代謝的交叉路口，做為上兩者的連通管道，比如citric acid cycle
• 人類的日常能量來源：碳水10-15%、脂肪（主要為triacylglycerol）30-40%、蛋白質10-15%
• 空腹期間的能量來自：肝及肌肉中的肝醣、脂肪中的TG、labile protein stores
• 飽食後，身體多數組織會利用葡萄糖；在空腹期間，血糖要留給中樞神經及紅血球使用，其它組織可利用替代燃料
  • 肌肉及肝臟可氧化脂肪酸
  • 肝臟從脂肪酸合成酮體，供給肌肉及其它組織使用
  • 當肝醣耗盡，蛋白質turnover裡的胺基酸會被拿來做糖質新生
  • 上述機轉，主要由胰島素及升糖素來調控

PATHWAYS THAT PROCESS THE MAJOR PRODUCTS OF DIGESTION

• 所有吸收的養份最後都會被代謝成acetyl-CoA並進入citric acid cycle
• 一個acetyl-CoA被氧化，會放出兩個氫、兩個二氧化碳及一個ATP。此過程稱為oxidative phosphorylation

Carbohydrate Metabolism Is Centered on the Provision & Fate of Glucose

• Glucose經由glycolysis被代謝成pyruvate（丙酮酸）
  • 中間產物為triose phosphate，此為glycerol的合成原料
• 有氧組織將pyruvate代謝成acetyl-CoA
  • Acetyl-CoA為脂肪酸及膽固醇的合成原料
• Glycolysis也可發生於無氧環境，此時終產物為lactate
• Glycolysis pathway可中途轉向pentose phosphate pathway
• 脂肪酸合成來自acetyl-CoA及NADPH
• NADPH主要產自pentose phosphate pathway

Lipid Metabolism Is Concerned Mainly With Fatty Acids & Cholesterol

• Acetyl-CoA可來自碳水化合物或胺基酸
• 脂肪酸的兩個命運：1. 經β-oxidation氧化成acetyl-CoA 2. 與glycerol酯化形成TG
• Acetyl-CoA的三個命運：1. citric acid cycle 2. 合成膽固醇及其它類固醇 3. 在肝臟被轉換成酮體

Much of Amino Acid Metabolism Involves Transamination

• Essential a.a. = indispensible a.a.
• Nonessential a.a. = dispensible a.a.
• 胺基酸經deamination後變成NH3再變成urea
  • 剩下的碳骨架的四個命運：1. 進入citric acid cycle 2. 進入糖質新生 3. 形成酮體 4. 形成acetyl-CoA
• 胺基酸為以下產物之原料：purines, pyrimidines, epinephrine, thyroxine, neurotransmitters

METABOLIC PATHWAYS MAY BE STUDIES AT DIFFERENT LEVELS OF ORGANIZATION

At the Tissue & Organ Level, the Blood Circulation Integrates Metabolism

• 肝臟吸收的血糖若過剩，會將其轉成肝醣或脂肪酸
• 肝臟與腎臟一起進行糖質新生，原料來自：lactate, glycerol, amino acid
• 葡萄糖是大腦的主要能量來源、紅血球的唯一能量來源
• Deamination在肝臟發生
• 糖質新生的胺基酸來源主要是肌肉
• 小腸合成的chylomicrons，除了有TG外，還有脂溶性維生素。肝臟並不會直接吸收chylomicron TG，會先由周邊組織的lipoprotein lipase把FFA切掉吸收後，肝臟再清掉chylomicron remnants
• Lipogenesis發生在肝臟及脂肪
• 脂肪放出FFA，由白蛋白帶至身體多數組織（腦及紅血球除外）
• 肝臟合成的TG以及來自chylomicron remnants的TG，會被包進VLDL並由肝臟釋出
• 酮體為肝臟對FFA做部分氧化後的產物

At the Subcellular Level, Glycolysis Occurs in the Cytosol & the Citric Acid Cycle in the Mitochondria

• Glucose變成pyruvate後才會進入粒腺體
• Ketogenesis也在粒腺體進行
• 脂肪酸在細胞質合成
• Pentose phosphater pathway也在細胞質中
• Lactate及pyruvate都在細胞質產生，若要變回glucose，則要先進入粒腺體的citric acid cycle變成oxaloacetate，才會出粒腺體去變回glucose
• ER membranes上有合成TG所需之酵素系統

THE FLUX OF METABOLITES THROUGH METABOLIC PATHWAYS MUST BE REGULATED IN A CONCERTED MANNER

Nonequilibrium Reactions Are Potential Control Points

• 代謝路徑中通常存在一或多個不平衡反應
• Nonequilibrium反應的酵素通常低濃度，可受各種調控
• 大部份的代謝反應很難二分法去分類為equilibrium或nonequilibrium，通常是介於兩者的光譜之間

The Flux-Generating Reactions Is the First Reaction in a Pathway That Is Saturated With the Substrate

• Flux-generating reaction的條件：1. 非平衡反應 2. 酵素的Km比反應物的正常濃度低
• 比如，glycolysis的flux-generating reaction為hexokinase催化，其對glucose的Km為0.05 mmol/L，而血糖的正常濃度為3-5 mmol/L。此步驟的反應速率不因血糖濃度而有變化，控制flux的地方在glycolysis後續步驟。

ALLOSTERIC & HORMONAL MECHANISMS ARE IMPORTANT IN THE METABOLIC CONTROL OF ENZYME-CATALYZED REACTIONS

• A↔︎B→C↔︎D
  • A的提供可調控反應速率
  • D的移除可調控反應速率
  • B→C的酵素通常為allosteric proteins可接受allosteric modifiers的快速調控
• 荷爾蒙的快速調控：改變membrane permeability、活化或去活化酵素
• 荷爾蒙的慢速調控：影響mRNA
• 胰島素讓肌肉及脂肪組織吸收血中的葡萄糖

MANY METABOLIC FUELS ARE INTERCONVERTIBLE

• 高脂肪飲食會抑制脂肪織及及肝臟的lipogenesis
• 脂肪酸及酮體無法轉成血糖
• Pyruvate dehydrogenase產生acetyl-CoA (C2)的反應為不可逆
• Acetyl-CoA帶著2個碳進入TCA cycle，但在其轉變成oxaloacetate前又會釋放出一個CO2，這代表acetyl-CoA無法做為糖質新生的原料
• 相對少見的奇數碳脂肪酸，在β-oxidation到最後會變三碳的propionyl-CoA (C3)，之後變成succinyl-CoA (C4)進入TCA循環，因此可做為糖質新生的原料
• Pyruvate (C3)若經carboxylation變成oxaloacetate (C4)，就可做為糖質新生的原料
• Lysine及leucine代謝只能產生acetyl-CoA，因此被稱為ketogenic胺基酸，而非glucogenic胺基酸（肝臟利用acetyl-CoA製造酮體）
• Glucogenic胺基酸：phenylalanine, tyrosine, tryptophan, isoleucine

A SUPPLY OF METABOLIC FUELS IS PROVIDED IN BOTH THE FED & FASTING STATES

Glucose Is Always Required by the Central Nervous System and Erythrocytes

• RBC無核，只能靠anaerobic glycolysis及pentose phosphate pathway
• 大腦可靠酮體得到20%的能量，剩下的只能靠血糖
• 心臟的偏好順序：酮體>脂肪酸>血糖

In the Fed State, Metabolic Fuel Reserves Are Laid Down

• 飽餐後數小時內，身體大部份組織都燃燒血糖，呼吸商會從飢餓時的0.8上升至接近1
• Table 14-1 Energy Yields, Oxygen Consumption, and Carbon Dioxide Production in the Oxidation of Metabolic Fuels
• 當血中有足量的胰島素時，肌肉及脂肪細胞的GLUT-4才會從細胞內移至表面
• 但當肌肉收縮，細胞內鈣升高時，此時不管有沒有胰島素，GLUT-4也會移至肌細胞表面
• 肝臟吸收血糖不用靠胰島素，但肝臟的glucokinase的Km較高，因此當血糖越高，G-6-P的合成就越快，目的不是為了燃燒，而是為了儲能（轉成肝醣或脂肪）
• 在肝臟及肌肉，胰島素會刺激glycogen synthetase、抑制glycogen phosphorylase
• 胰島素刺激肌肉及脂肪表現extracellular lipoprotein lipase，其將chylomicrons上的TG的脂肪酸吸收，剩下的glycerol則由肝臟吸收。Chylomicron remnants由肝臟吸收，肝臟負責輸出VLDL。
• 正常情況下，身體的蛋白代謝速度為恆定；空腹時蛋白質會有net catabolism，飽食後蛋白質會有net anabolism，合成速度上升20-25%。蛋白質在飽餐後的合成，為胰島素所調控。在飽餐後的蛋白合成可花掉resting energy的20%，但在空腹狀態只占9%

Metabolic Fuel Reserves Are Mobilized in the Fasting State

• 空腹時血糖會稍降，但即使空腹延長至飢餓，血糖也維持穩定
• 空腹時脂肪酸(nonesterified fatty acids)會上升，但空腹延長至飢餓，脂肪酸也只會再稍微上升一些
• 隨空腹時間變長，酮體則是一路變高
• Table 14-2 Plasma Concentrations of Metabolic Fuels (mmol/L) in the Fed and Fasting States
• Figure 14-10 Relative changes in plasma hormones and metabolic fuels during the onset of starvation
• 肌肉缺乏glucose-6-phosphatase，因此無法將葡萄糖送回血中
• 肌肉氧化脂肪酸所產生的acetyl-CoA會抑制pyruvate dehydrogenase，肌肉會因此堆積pyruvate。大部份的pyruvate會被transaminated成alanine，此步驟的代價就是同時有一個胺基酸會被分解並且同時產生酮酸。Alanine及酮酸大部份被運回肝臟，再轉回pyruvate及胺基酸，pyruvate被肝臟拿來糖質新生，胺基酸則被送回肌肉去重新製造alanine。
• 脂肪釋出的nonesterified fatty acid，會優先被肝臟、心臟及肌肉利用
• 肌肉在空腹時偏好使用脂肪酸，但無法全靠脂肪酸來供能；但肝臟的β-oxidation能力比肌肉好，甚至超過其自身能量所需。因此在空腹時，肝臟會有過剩的acetyl-CoA被轉換成酮體。
• 酮體為骨骼肌及心臟的主要能量選擇，可提供大腦20%的能量
• 在長時間空腹下，血糖可頁獻身體不到10%的能量消耗。
• 沒有其它糖份來源時，肝臟及肌肉會在18小後耗盡肝醣
• Table 14-3 Summary of the Major Metabolic Features of the Principal Organs

CLINICAL ASPECTS

• T1DM，在只有glucagon作用而無胰島素下，lipolysis增加，肝臟製造酮體的速度上升；而因為缺乏胰島素，細胞無法攝取血糖，沒有代謝血糖就沒有oxaloacatate，TCA cycle就無法進行，因此細胞就無法有效利用酮體（所有的組織都需要一點血糖去產生oxaloacetate），酮體無法被消耗，就促成DKA