01Overview of Kidney Structure
01. Overview of Kidney Structure and Function
7 12 月, 2017 / By 王介立醫師
腎臟關鍵功能: 維持體液成份, 排出廢物, 調節血壓, 分泌荷爾蒙
分泌EPO: interstitial fibroblast, 上游調控為HIF
活化維它命D之處: 近端小管上皮細胞
The Kidney and Homeostasis
腎臟將鉀離子維持在人體細胞內, 可幫助維持細胞之負膜電位
氫離子的穩定平衡, 有助於蛋白folding及酵素功能
Maintenance of Balance
高蛋白飲食後, 腎臟會將額外的氮及氫排除
Body Fluid Composition
Plasma water占了ECF的 ¼ , 也就是占了全身水量的十二分之一
血量=(plasma water)/(1-Hct%)
60公斤男性, 全身水量為36公斤, plasma water為3公斤, 若Hct為40%, 則全身血量為6.6升
Plasma water和組織間液的不同: 前者多了來自蛋白及細胞的oncotic forces
細胞內外成份(外/內, meq/L)
鈉: 143/10
鉀: 4/138
游離鈣: 2/<0.0001
鎂: 1/2
總陽離子: 150/150
氯: 104/4
Bicarbonate: 24/10
磷酸: 2/40
蛋白質: 14/50
其它陰離子: 14/50
總陰離子: 150/150
滲透壓: 290/290
pH: 7.4/7.1
Kidney Structure
1顆腎重150克, 平均100萬個腎元 (個體差異大, 可從60萬至200萬)
腎髓質的interstitium, 溶質濃度可達plasma之四倍
近端小管再吸收⅔溶質
尿液在DCT處最稀薄
Transitional cells上皮不透水
尿道的squamous cells上皮也不透水
Renal Circulation
Anatomy
Segmental arteries為end arteries
Arteries: segmental→interlobar→arcuate→interlobular→afferent
腎絲球微血管是全身唯一前後被resistance vessels包夾起來者
Two Capillary Beds in Series
兩個: glomerular and peritubular capillaries (圍繞近端小管)
和glomerulotubular feedback有關
Medullary Blood Supply
Vasa recta的RBC要對抗很低的氧分壓及高張的環境, RBC的urea transporters可讓urea快速進入RBC, 讓RBC受到保護
Glomerulus
Filtration barrier由三者組成: endothelium, GBM, slit diaphragm
Endothelium和GBM都帶負電, 讓albumin難通過
Slit diaphragm為特化之cell junction
Endothelium之fenestrae比例特別高, 占表面積之20-50%; fenestrae上的glycocalyx則帶來負電性質
Slit diaphragm特別不讓大分子蛋白通過
正常尿液每天排出40-80 mg的蛋白, 主要是uromodulin
Factors That Influence Glomerular Filtration Rate
腎絲球起源點的靜水壓較高, 為60 mmHg
而腎絲球血管壁的filtration coefficient也很高
GFR大致為plasma flow的20%
GFR的autoregulation發生在perfusion pressure 80-180 mmHg
Measurement of Glomerular Filtration Rate
正常值, 男性130 mL/min/1.73 m², 女性120 mL/min/1.73 m²
40歲後, 每年下降1 mL/min
尿液CRE有10-40%由近端小管分泌, Ccr會高估GFR達10-15%
比起CRE, cystatin C較不受年紀、性別及肌肉量影響, 在較高的GFR預測上, cystatin C較準
The Juxtaglomerular Apparatus
調節: GFR, NaCl平衡, ECF volume
Granular cells為afferent arterioles血管壁之特化細胞, 會分泌renin
Autoregulation of Renal Blood Flow and GFR
腎元內建兩系統: rapid myogenic response及TGF
Afferent arteriole的靜水壓上升, 會立即讓細胞內鈣上升, 直接造成血管收縮
TGF稍慢, 當macula densa的NaCl load增加, 會送訊號造成afferent收縮
在動物subtotal nephrectomy model, macula densa的NaCl load增加, 反而會增加SNGFR
Tubular Function
Epithelial Cell Transport
Na⁺/K⁺-ATPase: 3鈉出, 2鉀進
Tight junctions上有claudins/occludins/cadherins, 可選擇性讓某些離子通過
Nephron Segments
Proximal Tubule
回收>60%的filtrate
鈉在此最主要靠Na⁺/H⁺-exchanger 3 (NHE3)回收
此antiporter亦為回收bicarbonate的關鍵
分泌H⁺, 就等於釋出HCO₃⁻回身體
NH₄⁺的molar radius和H⁺相似, 因此也可走NHE3
此處等張吸水, 靠aquaporin 1及tight junction
Tight junction被動再吸收氯及鉀
Lumen有CA IV, 細胞內有CA II
Basolateral還有NBC-1, 將1鈉及3 bicarbonate打出細胞
Loop of Henle
Thin limb透水, TAL不透水
TAL的NKCC2是產生medullary concentration gradient的關鍵
NH₄⁺也會走NKCC2的鉀位置
NH₄⁺進入細胞後, 因細胞內較鹼, H⁺解離, NH₃就從basolateral的Rhesus glycoprotein channel (RhCG)進入interstitium, 可接著被鄰近的collecting duct分泌至lumen內抓住氫離子
ROMK提供了lumen K⁺以及+8 mV, 讓鈣鎂離子能走passive paracellular回收
Distal Nephron
Distal Convoluted Tubule
最短一段, 10-12 mm, 別名diluting segment
不透水, 有NCC及TRPV5 (鈣入細胞)
組織學類似collecting duct的principal cell
Collecting Duct
唯一有兩種不同細胞的段落
PC的兩大功能: ENaC及aquaporin 2
PC藉由ENaC產生lumen negative, 讓PC上的ROMK分泌K⁺, 也讓α-intercalated cell上的H⁺-ATPase分泌H⁺
β-intercalated cells則是α-IC的頭尾倒置, lumen有pendrin, 會回收氯分泌bicarbonate
Salt and Volume Regulation
The Cellular Basis for Tubular Sodium Reabsorption
NHE3除了鈉外, 對回收bicarbonate也很重要
NKCC2回收25%的鈉
NCC回收5%的鈉
ENaC可被ANP抑制
The Effective Arterial Blood Volume and Its Relationship to the Extracellular Fluid Volume
85%的plasma位在low-pressure venous side, 15%則在高壓arterial side
EABV主要在arterial side, 由baroreceptors感應
尿鈉< 20 mEq/L, 除非有low intake或primary polydipsia, 否則即暗示EABV不足
The Clinical Assessment of ECF Volume and Total Body Sodium
SIADH, ECF volume是增加的, 只是幅度太少, 理學檢查無法發現
Renal Tubular Handling of Sodium
回收鈉比例: PCTs 67%, TALs 25%, DCTs 5%, CDs 3%
用FENa來評估, <1%代表腎臟很努力回收鈉
Control of Sodium Excretion
The Primacy of the Effective Arterial Blood Volume in Sodium Homeostasis
關係很密切
The Integrated Compensatory Response
Input來自low-pressure及high-pressure baroreceptors
Low-pressure: 右心房, 右心室, 中央靜脈, 肺血管
High-pressure: afferent arterioles, carotid sinus, 左心室, aortic arch
Output: RAAS, SNS, ANP, vasopressin
The Sympathetic Nervous System
↓EABV⇒↓baroreceptor firing from afferent⇒↑交感神經⇒Renal nerve直接讓腎小管回收鈉增加
交感神經及catecholamines讓renin及AII上升
EABV上升, 對於腎臟排出多餘的鈉而言, 為permissive的角色
The Renin-Angiotensin System
AII和aldosterone, 會直接命令腎小管再回收鈉 (前者在PCT, 後者在CCD)
Renin受3種刺激會分泌
Afferent arteriole的baroreceptor偵測到血壓降
Macula densa偵測到NKCC2的delivery變少
交感神經活性增加
AII也會造成systemic vasoconstriction
Aldosterone
透過WNK4, aldosterone對鈉和鉀有彼此獨立的調控, 低體容可只吸鈉, 高血鉀可只排鉀
Atrial Natriuretic Peptide
Corin會將pro-ANP切成ANP
ANP張afferent縮efferent, 在腎小管全段都減少鈉吸收, 但在CD最明顯 (抑制ENaC)
Vasopressin (Antidiuretic Hormone)
也會造成TAL及CD的鈉回收增加
Water and Osmoregulation
Regulation of Blood Fluid Osmolality
當osmolality低時, 腎臟透過排水而非留鈉, 去矯正低張
Role of Vasopressin
Osmolality升高時, 下視丘細胞因細胞萎縮, stretch receptors被刺激, 造成細胞去極化, 放出釋放ADH的訊號
Vasopressin半衰期20分鐘
Medullary Hypertonicity
NKCC再回收鈉、鉀、氯、NH4+, 有幫忙
關鍵是urea; urea本身通過細胞膜很慢, 除非有transporters
Countercurrent Mechanism
TAL回收NaCl不透水
Descending limb高度透水 (水被回收造成越往下濃度越高)
Vasa recta的方位, 確保血流不會把medullar沖淡
Vasopressin會活化CD上的urea channels
Tubular Osmolality Throughout the Nephron
Medulla: 800-1200 mOsm/L
Macula densa: 同plasma
DCT: 50-100 mOsm/L
CD: 視vasopressin濃度及medullary osmolality而定
Comparison of Volume Versus Water Regulation
Hypovolemia下, 鈉和水都被回收
Hyperosmolality下, 只有vasopressin作用, 只有水被回收
Regulation of Body-Fluid Acidity and Potassium
腎臟調節鉀和氫, 要經過數小時到數天
氫鉀在腎臟都在CD受調節, 鉀被principal cells分泌, 氫被α-intercalated cells分泌
Aldosterone會刺激氫和鉀的分泌
Sources of Hydrogen Ion
正電胺基酸(lysine, arginine)及含硫胺基酸(cysteine, methionine), 氧化代謝會產生fixed acid; 每日產量約為1 mEq/kg
碳水化合物及脂肪, 若經完全代謝, 則不會產生酸
每日的volatile acid為15,000 mmol
Regulation of Body-Fluid Acidity
氫離子濃度比其它離子低了1000倍, 37-43 nEq/L
The HCO3–/CO2 System
pH = 6.1 + log {[HCO3–]/(0.03×PaCO2)}
Acid-Base Homeostasis and the Kidney
Proximal Tubular Bicarbonate Reabsorption
沒有排fixed acid, 僅為再回收bicarbonate
Lumen CA IV; 細胞內CA II
Basolateral為NBC-1 (SLC4A4)
PCT的pH變化很小, 原因是CA IV的存在, H2CO3快速分解成CO2及H2O
在angiotensin II作用下, NHE3被活化, 造成不計一切地再回收bicarbonate
Urinary Acidification
Medullary CD的pH最低
尿液pH最低4.4 (H+=0.04 mEq/L)
Titratable acid幫忙buffer: HPO42-及NH3
H+ Secretion
H+-ATPase分泌, 而細胞內的OH–在CA II作用下, 與CO2結合成bicarbonate, 再經AE1 (Cl–/HCO3– exchanger)排回體內
Formation and Excretion of Titratable Acid
Dibasic phosphate (HPO42-)在PCT及DCT當buffer; 每天的filtered load為30-40 mEq, 占了fixed acid的一半
Dibasic phosphate的pKa為6.8, 也就是90%以上的buffer發生在pH 5.8以上
Formation and Excretion of Ammonium (NH4+)
基礎: 每天30~40 mEq
酸中毒可拉至200 mEq/day
NH3在PCT製造, 由glutamine至glutamate再至α-ketoglutarate, 共計產生2NH4+及2HCO3–
NH4+在TAL被回收(經NKCC2), 因為medullary的pH高, 因此變成NH3及H+
NH3接著順著濃度差, 經α-intercalated細胞上的Rhesus glycoprotein (RhCG)通道, 從interstitium進入medullary CD內;
Medullary CD內的NH3會一直變成NH4+並被排出
NH3的pKa=9
pH=6, NH3:NH4+=1:1000
pH=5, NH3:NH4+=1:10,000
GFR < 45 mL/min/1.73 m2, ammoniagenesis會受影響
Alkali Excretion
透過β-intercalated cells的增加
吃蔬果的alkali load, 會透過citrate及其它organic compounds的形式去排除
Regulation of Body-Fluid Potassium
Distribution of Potassium Ion in the Body
主要由Na+/K+-ATPase決定
人體含鉀量為50-60 mEq/kg
K+ Homeostasis After K+ Intake
高鉀飲食會增加insulin及epinephrine, 接著刺激Na+/K+-ATPase, 讓鉀進入細胞, 主要是骨骼肌
Aldosterone也受刺激, 在CD多排鉀
Influence of Acid-Base Status on K+ Homeostasis
在mineral acidosis, 因為K+/H+ exchange, 因此酸易造成高血鉀
在organic acidosis, H+/organic acid transporter一起將兩者運進細胞內, 因此細胞的鉀不會出去, 較不易高血鉀
高血鉀造成細胞內alkalosis, 會因此抑制renal ammoniagenesis, 造成無法排酸
另外,高鉀也造成NKCC2被鉀占滿, 使得medulla得不到新鮮的ammonia
Renal Handling of K+
90%的filtered鉀在近端回收
鉀的淨排出或淨回收, 都在CCD完成
Aldosterone增加ENaC、ROMK及Na+/K+-ATPase的表現
Lumen negative會同時增加氫與鉀的分泌
Flow-induced鉀分泌, 透過ROMK及stretched-activated Big Potassium (BK) channels
高血鉀本身造成細胞內高鉀, 這樣就會造成鉀分泌及排出增加
鹼中毒也是同樣的原因, 透過細胞內高鉀造成鉀排出增加
Renal Handling of Glucose, Amino Acids, Organic Anions, and Cations
Glucose和aa完全filtered, 在PCT幾乎被完全回收
Glucose在PCT前段被high-capacity low-specificity的receptor回收,在PCT後段則是被low-capacity high-specificity的receptor回收
Glucose從SGLT1及SGLT2進細胞, 再從GLUT1及GLUT2出細胞
Amino acids在整段nephron都有回收, 但在PCT最多
PCT回收glutamine, 是做為ammoniagenesis原料
Dibasic amino acid transporter負責回收cystine
Organic cation transporters分泌: metformin, trimethoprim, creatinine
Organic anion transporter分泌: furosemide, tenovofir, methotrexate, urate, mercuty
