Dapagliflozin in Patients
27 1 月, 2021 / By 王介立醫師
Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease
Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446.
7億人有CKD
過去證實能減緩腎功能惡化的藥, 為ACEi及ARB, 多數是做在T2DM族群
SGLT2i在T2DM族群證實可改善心腎預後 (CREDENCE – canagliflozin, NEJM 2019), 機轉可能不只是降糖本身, 還包含natriuresis及glucose-induced osmotic diuresis, 使腎絲球內壓下降
METHODS
TRIAL DESIGN AND OVERSIGHT
►隨機分派, 雙盲, 安慰劑對照
►AstraZeneca贊助
►21國, 386處 (阿根廷, 巴西, 加拿大, 中國, 丹麥, 德國, 匈牙利, 印度, 日本, 韓國, 墨西哥, 祕魯, 菲律賓, 波蘭, 俄羅斯, 西班牙, 瑞典, 烏克蘭, 英國, 美國, 越南)
►2017-02-22至2020-06-12
PARTICIPANTS
Inclusion Criteria
►18歲以上
►eGFR 25~75 mL/min/1.73m2 (CKD-EPI)
►UACR 200~5000 mg/g
►至少吃了4週的最大劑量的ACEi或ARB
Exclusion Criteria
►ADPKD, ARPKD, lupus nephritis, ANCA-associated vasculitis
►因為腎臟病在六個月內有接受cytotoxic therapy, 免疫抑制劑, 或其它免疫療法
►曾有器官移植
►八週內有服用SGLT2i, 或者已知對此類藥物不耐受
►T1DM
►NYHA class IV CHF
►12週內有MI, unstable angina, stroke或TIA
►12週內做過PCI或CABG或心臟瓣膜修補或置換
►預期餘命不到2年
►Active malignancy (成功治療的BCC或SCC除外)
►肝功能異常, AST/ALT三倍或T-BIL兩倍
►血液傳染疾病
►生育年齡女性, 不願意接受避孕措施
TRIAL PROCEDURES
►Dapagliflozin 10mg qd vs placebo
►2×2 randomization (DM有無, UACR在1000 mg/g以上或以下)
►在2017-11-27停止收案eGFR 60-75, 以確保CKD stage 2的人數不超過10%
►若發生DKA或懷孕, 則停掉藥物
OUTCOMES
►Primary composite outcome使用time-to-event analysis: 1. eGFR減少下降超過50% (CRE相距至少28天); 2. ESRD (洗腎>28天, 換腎或eGFR < 15); 3. 因心或腎原因死亡
►Secondary outcome也用time-to-event analysis: composite kidney outcome (eGFR 50%, ESRD, 腎因死亡), composite CV outcome (心衰住院或心因死亡)
STATISTICAL ANALYSIS
►ITT analysis
►Cox proportional-hazards regression model (stratified by 2×2分組)
►eGFR變化用mixed model for repeated measurements
RESULTS
PARTICIPANTS AND FOLLOW-UP
►2017/02至2018/10, 共篩了7517位病人, 4094位進入實驗
►中國的enrollment在2019/12至2020/03, 共招了210名
►平均年齡61.8±12.1
►1425 (33.1%)位女性
►平均eGFR為43.1±12.4
►Median UACR為949 mg/g
►2906 (67.5%)位DM
►2020/04/03, 因明確有效, 研究提早結束
►追蹤中位數時間2.4年 (interquartile range 2.0-2.7)
►治療與安慰組之非死亡停藥人數為274 vs 309 (12.7% vs 14.4%)
►4289 (99.7%)人順利完成試驗
Efficacy Outcomes
►Primary composite outcome: 197 vs 312 (9.2% vs 14.5%); HR = 0.61 (95% CI 0.51-0.72, P<0.001)
►Primary outcome的NNT為19 (95% CI 15-27)
►個別outcome都是favor治療組
►每個subgroup都是治療組較有效
►T2D組的HR為0.64 (95% CI 0.52-0.79)
►無T2D組的HR為0.50 (95% CI .35-0.72)
►Secondary outcome都是在治療組較佳
►Renal outcome的HR為0.56 (95% CI 0.45-0.68, P<0.001)
►CV outcome的HR為0.71 (95% CI 0.55-0.92, P=0.009)
►治療組死亡較低, 101 vs 146 (4.7% vs 6.8%); HR 0.69 (95% CI 0.53-0.88; P=0.004)
►eGFR每年下降, 為 –2.86±0.11 vs –3.79±0.11, 相差0.93 ml/min/1.73 m2 (95% CI 0.61-1.25)
►在治療前2週, dapa組的eGFR下降較快 (–3.97±0.15 vs. –0.82±0.15);
►eGFR每年下降: –1.67±0.11 vs –3.59±0.11 (dapa下降較少); 差異為1.92 ml/min/1.73m2 (95% CI 1.61-2.24)
Safety Outcomes and Adverse Events
►兩組沒有差別
►治療組無DKA, 對照組則有2例
►無Fournier’s gangrene
DISCUSSION
►SGLT2i先前在CREDENCE證實可在CKD的DM病人改善腎臟預後; 該trial的eGFR收案最低標準為30
►本研究有32.5%病人沒有DM, 有14.5%病人的eGFR小於30
►本研究在CV的益處, 也符合DECLARE-TIMI 58及DAPA HF之結果
►Dapagliflozin可安全用到eGFR低至25者
►如同其它SGLT2i之試驗, eGFR一開始會快速下降, 之後才會變穩定
Figure 2. Primary Outcome According to Prespecified Subgroups at Baseline.
