• Regulation of Renal Electrolyte Transport by WNK and SPAK-OSR1 Kinases (Annu Rev Physiol. 2016)

5 12 月, 2017 / By 王介立醫師

• a圖
  • WNK1及WNK3活化SPAK, SPAK活化NCC
  • WNK透過HQ domain來彼此交互作用
  • 平時大部份細胞內的WNK4對SPAK及NCC是無影響
  • WNK4會透過HQ domain去影響WNK1及WNK3, 也因此會減少SPAK及NCC的活化
• b圖
  • Angiotensin II會減少WNK4對SPAK/NCC的抑制
  • 可能的機轉是WNK4被阻止與WNK1/WNK3作用
  • 另一個可能機轉是WNK4變成active form, 而直接活化SPAK/NCC
• 結論: WNK4可直接活化SPAK/NCC, WNK4也可抑制WNK1及WNK3進而造成SPAK/NCC的去活化

• 細胞內氯離子濃度會影響WNK1及WNK4對SPAK/NCC的活化
• 細胞內高氯下, WNK4/WNK4無法被活化, SPAK/NCC因此無法被活化; 在此同時, WNK4會去和WNK1及WN3作用, 抑制其活性, 結論是SPAK/NCC更是無法被活化
• 當WNK4有Leu322F突變時, 高氯就無法阻止WNK4去活化SPAK/NCC
• WNK3在高氯下仍可活化SPAK/NCC
• 當細胞內氯下降時, WNK4活性增加, SPAK/NCC被活化
• WNK4是WNK裡對氯變化最敏感的, 因此是調節NCC的關鍵

• 細胞外鉀濃度為正常到高時, 細胞內氯濃度為20 mM, WNK4大部份被氯抑制; WNK1則是部份被氯抑制 (不活化的WNK4又可抑制WNK1), 總之, NCC活性相對下降
• 細胞外低鉀時, 細胞膜去極化, 氯跑出去細胞外, WNK4及WNK1不再受抑制, SPAK/NCC被活化
• 結論: 低血鉀可直接活化NCC

• 有兩條不同路徑被發現
• WNK4會抑制ENaC, 但SGK1將WNK4活化後, 活化的WNK4無法抑制ENaC
• 另一邊, 則是WNK4及WNK1會活化SGK1, 然後再去活化ENaC

• ROMK
  • Basal WNK4會抑制ROMK和ENaC
  • Phosphorylated WNK4則失去抑制ROMK及ENaC的能力
  • 高血鉀會造成細胞內氯的下降, 進而造成WNK4被磷酸化, 使得ENaC及ROMK活化

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