26 12 月, 2017 / By 王介立醫師

 

• 主要影響停經後女性
• 主要臨床表現為vertebral and hip fractures

DEFINITION

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• WHO: T-score低於-2.5 (同性別年輕族群的2.5個SD以下)
• T-score在-1到-2.5之間叫low bone density
• 大部份的骨折都發生在low bone density者, 因為分母大

EPIDEMIOLOGY

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• 大部份女性到70-80歲, 都會符合骨鬆診斷條件
• Colles’ fracture不一樣: 50歲以前開始升高, 60歲plateau, 之後則不太變
• 70歲以後, hip fracture風險每5歲倍增
• 只有⅓的vertebral fracture被診斷
• • 主要的morbidity為restrictive lung disease
  • 也會有腹腔症狀
• Recent fracture也是fracture的危險因子 (持續數年, 之後風險漸降)
• 類固醇風險: prednisolone ≥ 5 mg/d, 3個月以上

PATHOPHYSIOLOGY

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BONE REMODELLING

• Modelling: apposition of new bone tissue on the outer cortex
• 骨質50-80%由遺傳決定
• 成人主要是remodelling, 而非modeling, remodelling目的有二:
• 1. 維修骨頭
  2. 維持血鈣
• Osteoclast活化的final common pathway為RANKL結合到其上的RANK receptor
• 過了30-45歲後, bone resorption會大過formation
• 在trabecular bone, 若osteoclast吃穿了一條trabeculae, 則這條形成孤島的trabeculae會快速流失掉
• Architectural或microstructure改變: 指的是骨頭的物理形狀改變, 造成易骨折
• Proresprotive/calciotropic factors: 1,25(OH)2 vitamin D3, PTH, PTHrP, PGE2, IL-1, IL-6, TNF, prolactin, corticosteroids, oncostatin M, LIF
• Anabolic/anti-resorptive factors: estrogens, calcitonin, BMP 2/4, TGF-β, TPO, IL-17, PDGF, calcium

CALCIUM NUTRITION

• 成長期攝取不夠會讓peak bone mass下降
• 成人攝取不足 (< 400 mg/d), 會造成secondary hyperparathyroidism

VITAMIN D

• 25(OH)D的適當濃度仍有爭議
• Severe deficiency, 在兒童造成rickets, 在成人造成osteomalacia
• Insufficiency, 造成secondary hyperparathyroidism

ESTROGEN STATUS

• 缺estrogen的兩大機轉
• 1. 增加新的remodelling sites (trabeculae被吃穿的機率會上升)
  2. 將bone formation及resorption的不平衡再放大
• Trabecular bone的表面積占了80%, estrogen deficiency最早期的表現為vertebral fractures

PHYSICAL ACTIVITY

• 青春期前的刺激最有效
• 在成人的效果為modest; 好處可能來自較不易跌倒

CHRONIC DISEASE

• 大部份的情況, 都是先有primary diagnosis, 之後才續發osteoporosis

MEDICATIONS

• Thyroid hormone過多也會加速remodelling
• Anticonvulsants – 也可能是透過影響維它命D代謝
• 換腎骨鬆 – 除了類固醇外, 還來自CsA及tacrolimus
• Aromatase inhibitors, SSRI, PPI, TZD

CIGARETTE CONSUMPTION

• 抽煙者平均早1-2年停經

MEASUREMENT OF BONE MASS

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• DXA為平面投影; 瘦小者之BMD易偏低; 骨刺則會讓BMD假高
• 60歲女性, Z-score -1等於T-score -2.5
• 確診骨鬆: L-spine, femoral neck或total hip的T-score小於-2.5
• 不管BMD多少, 只要hip及spine有nontraumatic fracture, 都可直接診斷骨鬆
• High resolution peripheral CT: 看forearm或tibia
• DXA也可看lateral spine, T4到L4, 叫vertebral fracture assessment (VFA)
• 女性至70歲或男性至80歲, 若T-score小於-1, 建議篩檢vertebral imaging
• 也可用超音波
• 最推薦篩檢hip
• (提早)更年期女性推薦篩檢spine

WHEN TO MEASURE BONE MASS

• 65歲以上女性; 70歲以上男性
• 50歲以後有骨折者
• ≥ 5 mg prednisolone for ≥ 3 months

WHEN TO TREAT BASED ON BONE MASS RESULTS

• 大部份指引建議T-score小於-2.5要治療
• 在美國, fracture risk達每年1%, 治療就有CP值

APPROACH TO THE PATIENT: Osteoporosis

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• 每年身高減低超過2.5-3.8公分, 應用DXA做VFA
• 要確保骨折不是癌症造成

ROUTINE LABORATORY EVALUATION

• 無established algorithm
• 測24小時尿鈣及25(OH)D
• 尿鈣< 50 mg/24 h: osteomalacia, malnutrition, malabsorption
• 尿鈣> 300 mg/24 h: renal calcium leak, absorptive hypercalciuria, malignancies, hyperparathyroidism, hyperthyroidism
• Mastocytosis: rash, allergies, diarrhea, flushing
• 小心myeloma

BONE BIOPSY

• 主要在研究用途

BIOCHEMICAL MARKERS

• Bone resorption marker可幫助判斷骨折風險
• Markers最重要的功能是監控療效
• 抑制骨頭吸收, 3個月達最大效果
• C-telopeptide (CTX)為bone resorption marker; 在治療前及治療3-6月後檢測
• Bone formation marker為osteocalcin或P1NP (前者較preferred), 可用來監控teriparatide療效

TREATMENT: OSTEOPOROSIS

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MANAGEMENT OF PATIENTS WITH FRACTURES

• Vertebral/rib/pelvic fractures: supportive care
• Calcitonin或許可治療acute vertebral compression fracture的疼痛
• Acute compression fracture易伴隨muscle spasms
• 痛通常在6-10週緩解; 持續更久要小心MM或癌轉移
• 骨折後的慢性疼痛, 來源是軟組織
• Multiple vertebral fracture可造成secondary depression

MANAGEMENT OF THE UNDERLYING DISEASE

Risk Factor Reduction

• FRAX不是理想的工具, 但做為衛教使用還不錯
• 有在吃甲狀腺素者, 記得驗TSH

Nutritional Recommendations

CALCIUM

• 有簡易公式可估算每日飲食的總鈣量
• 葉菜及堅果的鈣質, 吸收率比乳製品的鈣要差
• 每次吃下的鈣片, 含鈣量不要大於600 mg, 否則吸收效率會變差
• 碳酸鈣要隨餐服用, 理由是需要胃酸才能崩解吸收
• 檸檬酸鈣則可隨時服用
• 容易吸收的鈣片, 放在蒸餾白醋不到30分鐘就會溶解
• 骨鬆者要確保服用足夠的維它命D及鈣
• 病史有腎結石者, 在服用鈣片前要先測24小時尿鈣

VITAMIN D

• 補充維它命D, 安全又便宜
• 每日補至4000 IU也安全
• 1000-2000 IU/d, 通常就可維持25(OH)D大於30 ng/mL

OTHER NUTRIENTS

Vitamin K

• 可讓osteocalcin有好的carboxylation

Magnesium

• 需考慮補充: IBD, celiac disease, chemotherapy, severe diarrhea, malnutrition, alcoholism

Dietary phytoestrogens

• 本身無法取代estrogen

Exercise

• 幫助達到基因所決定的peak bone mass
• 停經後女性: 負重運動能減少骨質流失
• 運動停掉後效果就漸漸消失
• 走路就是很好的開始
• 不能走的, 游泳或水中運動一樣有幫助

PHARMACOLOGIC THERAPIES

• 1990年代中期前, 主流為estrogen

Estrogens

• 效果: 減少bone turnover, 預防bone loss, 小幅增加spine/hip及total body bone mass

Dose of Estrogen

• Esterified estrogens: 0.3 mg/d
• Conjugated equine estrogens: 0.625 mg/d
• Ethinyl estradiol: 5 μg/d

Fracture Data

• 降低50%骨折風險, 尤其是早期且持續服用
• Estrogen + progestin
• • 增加CHD, 中風, 乳癌及VTE
  • 減少大腸癌及hip fracture
  • 對endometrial cancer及total death無影響
• 不建議用estrogen做初級預防

Mode of Action

• 主要透過ERα
• Paracrine效果: 減少RANKL, 增加OPG

Progestins

• 目的是為了減少子宮內膜癌
• 可能會增加乳癌

SERMS

Tamoxifen

• 預防及治療乳癌
• 停經後女性, 可減少bone turnover及bone loss
• 對於骨折風險為possible reduction

Raloxifene

• 預防乳癌; 預防及治療骨鬆
• 增加骨密度1.4-2.8%, 略低於estrogens
• 可減少vertebral fracture 30-50%, 其它部份則無實證
• 和tamoxifen不同, 此藥不增加子宮病變
• 潮紅增加, 血脂改善, fibrinogen下降
• 用在在年輕停經無症狀女性
• 不建議用在70歲以上

Bazedoxifene

• 與conjugated estrogen併用, 可保護子宮, 免用progestins
• 叫做TSEC (tissue-specific estrogen complex); 對骨頭比raloxifene強, 對乳房安全

MODE OF ACTION OF SERMS

• Tissue-selective effects

Bisphosphonates

• 預防及治療停經骨鬆: alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronic acid
• 治療類固醇骨鬆: alendronate, risedronate, zoledronic acid
• Alendronate對vertebral及hip fracture都有效
• • 一週服用一次; 早餐前, 要配一大杯水, 並直立至少30分鐘
• Risedronate: 在80歲以上未證實有骨鬆之女性, 對減少hip fracture無效
• Etidronate: 第一個bisphosphonate, 一開始用在Paget’s disease及高血鈣
• • 對vertebral fracture可能有效
• Ibandronate: 對vertebral fracture有用, 但nonvertebral無實證
• Zoledronic acid – 對vertebral, nonvertebral及hip都有效
• • 靜脈滴注5mg, 每年一次
  • 可能會有acute-phase reaction
• 兩大副作用: ONI及atypical femur fracture
• 要小心外側大腿痛; femur fracture可以兩邊都來, 因此對側也要注意

MODE OF ACTION

• 抑制osteoclast

Calcitonin

• FDA: Paget’s disease, hypercalcemia, osteoporosis
• 不能用在預防骨鬆

MODE OF ACTION

• 抑制osteoclast

Denosumab

• 半年一次，皮下
• 對vertebral, nonvertebral及hip fracture都能有效預防
• 高危險男性也有核準

MODE OF ACTION

• anti-RANKL antibody
• Osteoclast的存活縮短, potent antiresorptive
• 也可能造成ONJ及atypical femur fracture
• 副作用：hypocalcemia, lower limb cellulitis, dermatitis, rashes, eczema
• 效果很快reverse
• 若停掉denosumab後沒再用其它藥，則骨質很快又會流失

Parathyroid Hormone

• Hyperparathyroidism主要是cortical bone loss
• PTH若用每日注射，則對骨頭變成anabolic effect; 最多注射2年
• 還可改善骨頭結構
• 最好是先以PTH單方治療，之後再用antiresorptive agent
• 只用PTH，則停藥後一樣會快速bone loss

MODE OF ACTION

• 先啟動osteoblast，再啟動remodelling，但formation仍大過resorption

Fluoride

• Conflicting

Strontium Ranelate

• 歐洲; modest antiresorptive

Other Potential Anabolic Agents

• GH – 研究中
• Anabolic steroid – 主要antiresorptive, 效果弱，副作用大
• Statins – 應無效
• Sclerostin antibodies – 研發中
• Odanacatib – 研發中

NONPHARMACOLOGIC APPROACHES

• 大腿外側護墊-controversy
• Kyphoplasty及vertebroplasty – 無長期data

TREATMENT MONITORING

• 無指引
• 有效果：spine超過4%，hip超過6%
• 優先看hip
• BMD應2年以上再重覆；BMD除非明顯下降，否則治療不需改變
• 若看turnover markers，則治療4個月以上再追蹤；變化要超過30-40%才有意義

GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS

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• 沒有真正安全劑量
• Trabecular bone受影響比cortical bone大
• Axial, appendicular, hip fracture皆上升
• QOD給類固醇也沒比較安全

PATHOPHYSIOLOGY

• 多重機轉：形成變慢、吸收增加、腸吸鈣減少、腎排鈣增加、性激素不足、myopathy

EVALUATION OF THE PATIENT

• 測24小時尿鈣
• DXA: 60歲以下優先看spine, 60歲以上優先看hip

PREVENTION

• 補鈣及維它命D

TREATMENT: GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS

• Alendronate, risedronate, zoledronic acid: 可減vertebral fracture及增加spine and hip的bone mass
• Teriparatide優於alendronate