BIOMEDICAL IMPORTANCE

  • Metabolic pathwats有三種:1. Anabolic 2. Catabolic 3. Amphibolic
    • Anabolic為endothermic(吸熱)
    • Catabolic為exothermic(放熱)
    • Amphibolic為代謝的交叉路口,做為上兩者的連通管道,比如citric acid cycle
  • 人類的日常能量來源:碳水10-15%、脂肪(主要為triacylglycerol)30-40%、蛋白質10-15%
  • 空腹期間的能量來自:肝及肌肉中的肝醣、脂肪中的TG、labile protein stores
  • 飽食後,身體多數組織會利用葡萄糖;在空腹期間,血糖要留給中樞神經及紅血球使用,其它組織可利用替代燃料
    • 肌肉及肝臟可氧化脂肪酸
    • 肝臟從脂肪酸合成酮體,供給肌肉及其它組織使用
    • 當肝醣耗盡,蛋白質turnover裡的胺基酸會被拿來做糖質新生
    • 上述機轉,主要由胰島素及升糖素來調控

PATHWAYS THAT PROCESS THE MAJOR PRODUCTS OF DIGESTION

  • 所有吸收的養份最後都會被代謝成acetyl-CoA並進入citric acid cycle
  • 一個acetyl-CoA被氧化,會放出兩個氫、兩個二氧化碳及一個ATP。此過程稱為oxidative phosphorylation

Carbohydrate Metabolism Is Centered on the Provision & Fate of Glucose

  • Glucose經由glycolysis被代謝成pyruvate(丙酮酸)
    • 中間產物為triose phosphate,此為glycerol的合成原料
  • 有氧組織將pyruvate代謝成acetyl-CoA
    • Acetyl-CoA為脂肪酸及膽固醇的合成原料
  • Glycolysis也可發生於無氧環境,此時終產物為lactate
  • Glycolysis pathway可中途轉向pentose phosphate pathway
  • 脂肪酸合成來自acetyl-CoA及NADPH
  • NADPH主要產自pentose phosphate pathway

Lipid Metabolism Is Concerned Mainly With Fatty Acids & Cholesterol

  • Acetyl-CoA可來自碳水化合物或胺基酸
  • 脂肪酸的兩個命運:1. 經𝛽-oxidation氧化成acetyl-CoA 2. 與glycerol酯化形成TG
  • Acetyl-CoA的三個命運:1. citric acid cycle 2. 合成膽固醇及其它類固醇 3. 在肝臟被轉換成酮體

Much of Amino Acid Metabolism Involves Transamination

  • Essential a.a. = indispensible a.a.
  • Nonessential a.a. = dispensible a.a.
  • 胺基酸經deamination後變成NH3再變成urea
    • 剩下的碳骨架的四個命運:1. 進入citric acid cycle 2. 進入糖質新生 3. 形成酮體 4. 形成acetyl-CoA
  • 胺基酸為以下產物之原料:purines, pyrimidines, epinephrine, thyroxine, neurotransmitters

METABOLIC PATHWAYS MAY BE STUDIES AT DIFFERENT LEVELS OF ORGANIZATION

At the Tissue & Organ Level, the Blood Circulation Integrates Metabolism

  • 肝臟吸收的血糖若過剩,會將其轉成肝醣或脂肪酸
  • 肝臟與腎臟一起進行糖質新生,原料來自:lactate, glycerol, amino acid
  • 葡萄糖是大腦的主要能量來源、紅血球的唯一能量來源
  • Deamination在肝臟發生
  • 糖質新生的胺基酸來源主要是肌肉
  • 小腸合成的chylomicrons,除了有TG外,還有脂溶性維生素。肝臟並不會直接吸收chylomicron TG,會先由周邊組織的lipoprotein lipase把FFA切掉吸收後,肝臟再清掉chylomicron remnants
  • Lipogenesis發生在肝臟及脂肪
  • 脂肪放出FFA,由白蛋白帶至身體多數組織(腦及紅血球除外)
  • 肝臟合成的TG以及來自chylomicron remnants的TG,會被包進VLDL並由肝臟釋出
  • 酮體為肝臟對FFA做部分氧化後的產物

At the Subcellular Level, Glycolysis Occurs in the Cytosol & the Citric Acid Cycle in the Mitochondria

  • Glucose變成pyruvate後才會進入粒腺體
  • Ketogenesis也在粒腺體進行
  • 脂肪酸在細胞質合成
  • Pentose phosphater pathway也在細胞質中
  • Lactate及pyruvate都在細胞質產生,若要變回glucose,則要先進入粒腺體的citric acid cycle變成oxaloacetate,才會出粒腺體去變回glucose
  • ER membranes上有合成TG所需之酵素系統

THE FLUX OF METABOLITES THROUGH METABOLIC PATHWAYS MUST BE REGULATED IN A CONCERTED MANNER

Nonequilibrium Reactions Are Potential Control Points

  • 代謝路徑中通常存在一或多個不平衡反應
  • Nonequilibrium反應的酵素通常低濃度,可受各種調控
  • 大部份的代謝反應很難二分法去分類為equilibrium或nonequilibrium,通常是介於兩者的光譜之間

The Flux-Generating Reactions Is the First Reaction in a Pathway That Is Saturated With the Substrate

  • Flux-generating reaction的條件:1. 非平衡反應 2. 酵素的Km比反應物的正常濃度低
  • 比如,glycolysis的flux-generating reaction為hexokinase催化,其對glucose的Km為0.05 mmol/L,而血糖的正常濃度為3-5 mmol/L。此步驟的反應速率不因血糖濃度而有變化,控制flux的地方在glycolysis後續步驟。

ALLOSTERIC & HORMONAL MECHANISMS ARE IMPORTANT IN THE METABOLIC CONTROL OF ENZYME-CATALYZED REACTIONS

  • A↔︎B→C↔︎D
    • A的提供可調控反應速率
    • D的移除可調控反應速率
    • B→C的酵素通常為allosteric proteins可接受allosteric modifiers的快速調控
  • 荷爾蒙的快速調控:改變membrane permeability、活化或去活化酵素
  • 荷爾蒙的慢速調控:影響mRNA
  • 胰島素讓肌肉及脂肪組織吸收血中的葡萄糖

MANY METABOLIC FUELS ARE INTERCONVERTIBLE

  • 高脂肪飲食會抑制脂肪織及及肝臟的lipogenesis
  • 脂肪酸及酮體無法轉成血糖
  • Pyruvate dehydrogenase產生acetyl-CoA (C2)的反應為不可逆
  • Acetyl-CoA帶著2個碳進入TCA cycle,但在其轉變成oxaloacetate前又會釋放出一個CO2,這代表acetyl-CoA無法做為糖質新生的原料
  • 相對少見的奇數碳脂肪酸,在β-oxidation到最後會變三碳的propionyl-CoA (C3),之後變成succinyl-CoA (C4)進入TCA循環,因此可做為糖質新生的原料
  • Pyruvate (C3)若經carboxylation變成oxaloacetate (C4),就可做為糖質新生的原料
  • Lysineleucine代謝只能產生acetyl-CoA,因此被稱為ketogenic胺基酸,而非glucogenic胺基酸(肝臟利用acetyl-CoA製造酮體)
  • Glucogenic胺基酸:phenylalanine, tyrosine, tryptophan, isoleucine

A SUPPLY OF METABOLIC FUELS IS PROVIDED IN BOTH THE FED & FASTING STATES

Glucose Is Always Required by the Central Nervous System and Erythrocytes

  • RBC無核,只能靠anaerobic glycolysis及pentose phosphate pathway
  • 大腦可靠酮體得到20%的能量,剩下的只能靠血糖
  • 心臟的偏好順序:酮體>脂肪酸>血糖

In the Fed State, Metabolic Fuel Reserves Are Laid Down

  • 飽餐後數小時內,身體大部份組織都燃燒血糖,呼吸商會從飢餓時的0.8上升至接近1
  • Table 14-1 Energy Yields, Oxygen Consumption, and Carbon Dioxide Production in the Oxidation of Metabolic Fuels
  • 當血中有足量的胰島素時,肌肉及脂肪細胞的GLUT-4才會從細胞內移至表面
  • 但當肌肉收縮,細胞內鈣升高時,此時不管有沒有胰島素,GLUT-4也會移至肌細胞表面
  • 肝臟吸收血糖不用靠胰島素,但肝臟的glucokinase的Km較高,因此當血糖越高,G-6-P的合成就越快,目的不是為了燃燒,而是為了儲能(轉成肝醣或脂肪)
  • 在肝臟及肌肉,胰島素會刺激glycogen synthetase、抑制glycogen phosphorylase
  • 胰島素刺激肌肉及脂肪表現extracellular lipoprotein lipase,其將chylomicrons上的TG的脂肪酸吸收,剩下的glycerol則由肝臟吸收。Chylomicron remnants由肝臟吸收,肝臟負責輸出VLDL。
  • 正常情況下,身體的蛋白代謝速度為恆定;空腹時蛋白質會有net catabolism,飽食後蛋白質會有net anabolism,合成速度上升20-25%。蛋白質在飽餐後的合成,為胰島素所調控。在飽餐後的蛋白合成可花掉resting energy的20%,但在空腹狀態只占9%

Metabolic Fuel Reserves Are Mobilized in the Fasting State

  • 空腹時血糖會稍降,但即使空腹延長至飢餓,血糖也維持穩定
  • 空腹時脂肪酸(nonesterified fatty acids)會上升,但空腹延長至飢餓,脂肪酸也只會再稍微上升一些
  • 隨空腹時間變長,酮體則是一路變高
  • Table 14-2 Plasma Concentrations of Metabolic Fuels (mmol/L) in the Fed and Fasting States
  • Figure 14-10 Relative changes in plasma hormones and metabolic fuels during the onset of starvation
  • 肌肉缺乏glucose-6-phosphatase,因此無法將葡萄糖送回血中
  • 肌肉氧化脂肪酸所產生的acetyl-CoA會抑制pyruvate dehydrogenase,肌肉會因此堆積pyruvate。大部份的pyruvate會被transaminated成alanine,此步驟的代價就是同時有一個胺基酸會被分解並且同時產生酮酸。Alanine及酮酸大部份被運回肝臟,再轉回pyruvate及胺基酸,pyruvate被肝臟拿來糖質新生,胺基酸則被送回肌肉去重新製造alanine。
  • 脂肪釋出的nonesterified fatty acid,會優先被肝臟、心臟及肌肉利用
  • 肌肉在空腹時偏好使用脂肪酸,但無法全靠脂肪酸來供能;但肝臟的𝛽-oxidation能力比肌肉好,甚至超過其自身能量所需。因此在空腹時,肝臟會有過剩的acetyl-CoA被轉換成酮體。
  • 酮體為骨骼肌及心臟的主要能量選擇,可提供大腦20%的能量
  • 在長時間空腹下,血糖可頁獻身體不到10%的能量消耗。
  • 沒有其它糖份來源時,肝臟及肌肉會在18小後耗盡肝醣
  • Table 14-3 Summary of the Major Metabolic Features of the Principal Organs

CLINICAL ASPECTS

  • T1DM,在只有glucagon作用而無胰島素下,lipolysis增加,肝臟製造酮體的速度上升;而因為缺乏胰島素,細胞無法攝取血糖,沒有代謝血糖就沒有oxaloacatate,TCA cycle就無法進行,因此細胞就無法有效利用酮體(所有的組織都需要一點血糖去產生oxaloacetate),酮體無法被消耗,就促成DKA